高脂血症的药物治疗

　　【病例1】

　　患者，男，45岁。肥胖体型，无特殊既往病史。在例行体检中血生化指标显示：总胆固醇（TC）12.75mmol/L（正常值2.84～5.68mmol/L），甘油三酯（TG）6.32mmol/L（正常值0.56～2.20mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）4.20mmol/L（正常值<3.12mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.80mmol/L（正常值≥1.04mmol/L）。诊断为混合型高脂血症。>

　　处方：阿托伐他汀钙片（立普妥），口服，每天晚上1次，每次10mg；阿西莫司胶囊（乐脂平），口服，每天3次，每次250mg。连续服药20天后，复查血生化指标：TC 7.55mmol/L，TG 4.21mmol/L，LDL-C 3.92mmol/L，HDL-C 0.86mmol/L，肝、肾功能检查正常，磷酸肌酸激酶（CK）35U/L（正常值14.5～45U/L）。嘱患者继续服药，阿托伐他汀钙片剂量调整为每天晚上1次，每次20mg，阿西莫司胶囊每天2次，每次250mg，1个月后再复查。

　　【病例2】

　　患者，男，63岁。因头晕、走路不稳、精神差2天入院治疗。体检：神志清，眼球活动正常，瞳孔正常，反射存在；体温37.8℃，血压125/80mmHg，心率78次/分，呼吸17次/分；颈软，心肺（－），腹平软，无压痛，肝脾（－）；检测血脂水平：TC 9.10mmol/L，TG 2.05mmol/L，LDL-C 2.17mmol/L，HDL-C 1.15mmol/L；CT检查显示：右颞叶有多处直径0.2～0.4mm腔隙。诊断为腔隙性脑梗塞、高胆固醇血症。

　　于入院的第2天加用辛伐他汀胶囊（新达苏），口服，每天晚上1次，每次10mg。连续服用15天后，复查血脂水平：TC 7.50mmol/L，TG 1.90mmol/L，LDL-C 2.15mmol/L，HDL-C 1.20mmol/L；肝功能检查：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）165U/L（正常值8～40U/L），丙氨酸氨基转移酶（ALT）198U/L（正常值8～42U/L）；患者皮肤、黏膜无黄染，无消化道症状。考虑患者转氨酶升高明显，立即停用辛伐他汀胶囊，并给予还原型谷胱甘肽1.2g加5％葡萄糖注射液500ml静脉滴注，每天1次，治疗5天后，复查肝功能：AST70U/L，ALT86U/L。停用还原型谷胱甘肽，32天后再次复查肝功能：AST、ALT均在正常范围，检测血脂水平：TC 6.15mmol/L，TG 2.12mmol/L，治疗成功。

　　常用药物

　　他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）

    为目前临床上应用有效的一类重要调血脂药，能竞争性抑制HMG-CoA还原酶的活性，减少肝脏胆固醇的合成，使LDL-C水平下降。降胆固醇强度大，耐受性良好。除具有直接调脂作用外，还具有抗炎、抗氧化、抑制细胞增殖、改善血管内皮功能，稳定粥样斑块，使斑块消退，减轻斑块部位的炎症性反应，抑制血小板凝集和血栓形成等功能，有效减少冠心病的发病率和病死率。

　　已用于临床的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀等，口服吸收良好，通过肝脏细胞色素P-450酶系统中的CYP3A4酶代谢，然后与葡萄糖醛酸结合经粪便排出体外。因此，与其它能抑制CYP3A4酶的药物如贝特类（吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特）、烟酸、环孢素、大环内酯类抗生素（如红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素）、抗真菌药（如酮康唑、伊曲康唑）合用，可发生药物相互作用而使他汀类药物代谢减慢，血药浓度升高，引起骨骼肌毒性和横纹肌溶解。该类药物可使转氨酶升高，禁用于慢性或活动性肝病患者。

　　树脂类（胆酸螯合剂）

　　本类药物能与肠内的胆酸结合形成螯合物，从粪便排出，阻断胆酸的肠肝循环，加速肝内胆固醇的代谢，肝细胞内胆固醇水平下降，通过反馈机制使肝细胞膜低密度脂蛋白（LDL）受体增加，血浆LDL-C水平下降。毒性小，适用于儿童。常用药物有考来烯胺（消胆胺）、考来替泊。主要不良反应为味觉减退和便秘，加用调味剂和多食纤维素的食物可缓解，还可减少某些药物的吸收。

　　贝特类（苯氧芳酸衍生物）

　　该类药物能增强脂蛋白脂酶和肝脂酶的活性，使富含TG的脂蛋白分解代谢增加，并减少极低密度脂蛋白（VLDL）的分泌。

　　常用药物有吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特等。主要不良反应为消化不良、胆结石、肌病，肝转氨酶升高，严重肝、肾功能不良者禁用，忌与他汀类合用。

　　烟酸类

　　烟酸可用于各类型高脂血症，不仅降低胆固醇，还具有降低TG和升高HDL-C的综合调血脂作用。但不良反应较多，常见为皮肤潮红、瘙痒、恶心、呕吐、腹泻甚至溃疡、高血糖症、高尿酸血症和肝毒性。临床上多用其酯类，如烟酸肌醇酯、烟酸维E酯等，它们在体内分解出烟酸发挥调血脂作用，减轻不良反应。

　　阿西莫司为烟酸类似物，可减少主要冠脉事件和可能的死亡率。对本品过敏及消化性溃疡患者禁用，孕妇和哺乳期妇女慎用。

　　其它

　　除以上四类药物外，尚有一些药物具有不同程度的调血脂作用，如普罗布考（丙丁酚）、泛硫乙胺（潘特生）等。普罗布考为抗氧化剂，可阻止LDL的氧化修饰作用，延缓动脉粥样硬化斑块形成，并消退已形成的动脉粥样斑块。不良反应主要有胃肠道反应、过敏反应和心律失常。

　　对症选药

　　高胆固醇血症首选他汀类或树脂类。高甘油三酯血症首选贝特类或烟酸类。

　　混合型高脂血症中，以TC水平增高为主者首选他汀类，以TG水平增高为主者首选贝特类。若重症患者不能达到血脂治疗目标水平，可考虑联合用药，如他汀类与烟酸类、他汀类与贝特类、树脂类与贝特类。病例1中，阿托伐他汀钙已证实具有降低TC和LDL-C作用，与烟酸类药物阿西莫司联用后调血脂作用更佳，不仅能使TC、LDL-C进一步降低，还能降低TG和升高HDL-C，达到全面的调血脂作用。

　　低高密度脂蛋白血症患者，首先应强调科学、积极的生活方式干预：改善饮食结构、减轻体重、戒烟，增加体育锻炼。伴有TG水平增高尤其是糖尿病患者，首选贝特类；伴有LDL-C水平增高者可根据需要选用他汀类或贝特类，重症患者可考虑选用贝特类或烟酸类。

他汀类、贝特类、烟酸类等调血脂药疗效确切，安全性好，长期用药时极少数病人可能出现肝、肾功能损害，甚至引起横纹肌溶解症。在用药过程中，应1～2个月检查肝功能（AST、ALT）、肾功能（尿素氮、肌酐）和CK值等安全指标，如果显著升高，应及时停药，保护肝脏和肾脏，以确保药物治疗的安全、有效。