各市食品药品监督管理局、药品生产企业

为加快医药产业结构调整，鼓励企业做大做强。根据国家食品药品监管局药品生产及注册管理的有关规定，结合我省实际，省局起草了《关于药品生产许可及企业兼并重组涉及的药品批准证明文件变更等有关事项的通知（征求意见稿）》，请你们及时研读，提出修改建议。修改意见请于5月25日前反馈省局安监处。

联系人：冯晨通，联系电话：0571-88903352，传真：0571-88903273，E-mail:fengchentong1980@163.com

各市食品药品监督管理局、药品生产企业 

关于药品生产许可及企业兼并重组涉及的药品批准证明文件变更等有关事项的通知（征求意见稿）

各市食品药品监督管理局：

根据工信部、卫生部、国家食品药品监督管理局三部门印发的《关于加快医药行业结构调整指导意见》的精神。为鼓励支持我省企业通过兼并、重组等资产整合方式加快结构调整，做大做强。根据国家食品药品监管局药品生产及注册管理的有关规定，在控制风险的前提下，结合我省实际，就药品生产许可及药品批准证明文件变更等有关事宜，提出如下意见。

一、关于药品生产企业兼并、重组后变更的问题

（一）鼓励、支持药品生产企业通过兼并、重组等资产整合方式做大做强。

（二）药品生产企业兼并、重组后《药品生产许可证》载明事项变更的有关问题

1、被兼并药品生产企业（以下简称被兼并方）的生产地址拟作为兼并方药品生产企业（以下简称兼并方）生产地址的，应在兼并方《药品生产许可证》上增加该地址，变更程序按照《药品生产监督管理办法实施细则》（以下简称《实施细则》）。

兼并方拟放弃被兼并方生产地址的，兼并方应具备相应的药品生产范围，如无相应生产范围或拟将被兼并企业的药品在其他地址生产的，应根据《实施细则》有关规定，在符合条件后申请新增生产范围、生产地址。

2、新增药品生产范围、地址除按照《实施细则》等规定提供申报资料外，还应当提供“附件一”2至7项所列资料。并同时递交被兼并企业的注销申请。

3、血液制品、疫苗、特殊管理药品生产企业合并不适用本条以上规定。

（三）药品生产企业兼并、重组后药品批准证明文件载明事项变更的有关问题

1、药品生产企业为整体兼并的，被兼并企业的药品批准证明文件，根据《药品注册管理办法》，按变更的程序合并至兼并企业。

2、兼并方申请被兼并方药品批准证明文件变更，兼并方的《药品生产许可证》应具有拟变更药品的相应生产范围。同时提交注销被兼并方《药品生产许可证》的受理通知书。被兼并方为外省药品生产企业的，办理药品批准证明文件变更时应当提交当地省食品药品监督管理局（以下简称“省局”）受理注销申请的通知单，以及“附件一”所列材料。

本省药品生产企业申请注销，应按照“附件一”要求提交资料。

3、药品生产企业申请药品批准证明文件载明的生产企业名称及生产场地变更，应按以下规定办理：

（1）每个拟变更生产场地的品种均应按照 “变更要求”进行变更前研究；研究完成并经注册变更后方可进行生产。

（2）无菌药品注册变更按品种进行。资料审查符合要求，省局组织现场核查通过并经市级以上药检机构检验合格（企业送检三批样品）的，则该品种予以变更；需要进行补充研究的，予以有条件变更，并在批件上注明需补充完成的工作。

（3）非无菌药品注册变更按剂型进行。资料审查符合要求，市级以上药检机构检验合格（企业送检三批样品），则该剂型相关品种予以注册变更；需要进行补充研究的，予以有条件变更，批件上注明需补充完成的工作。相关品种移交资料的审查和比对研究的现场核查由市局在日常检查时完成。

对于注册有条件变更时，尚未进行三批样品检验的品种，应在药品注册变更批件中提出三批样品送检的补充要求。

（4）企业应按照药品注册变更批件要求完成补充工作，需要进行药品检验的，应当完成送检工作。补充工作完成后应按照药品注册补充申请程序报省局备案，备案完成后方可进行生产或者药品GMP认证。

4、生产场地变更申请除按《药品注册管理办法》等相关要求递交申报资料外，还应按照本文件附件二“企业兼并药品注册生产地址变更资料要求”（以下称“变更要求”）准备现场检查资料。

5、血液制品、疫苗、特殊管理药品生产企业合并不适用本条以上规定。

6、企业之间转让部分药品批准证明文件的，不适用本条以上规定。应严格按《药品技术转让注册管理规定》进行。

（四）药品生产企业兼并后监督管理有关要求

1、兼并、重组企业应列为日常监管重点。

对于生产注册变更后的无菌药品生产企业，应当纳入省局当年或者下一年度飞行检查范围；对于生产注册变更后的非无菌药品生产企业，应当纳入市食品药品监督管理局（以下简称“市局”）当年或者下一年度飞行检查范围。

2、兼并、重组后的药品生产企业应按规定在相应药品正式生产前，完成药品处方和工艺自查，并报市局。市局核查后报省局备案。

3、药品生产企业兼并、重组后生产注射剂类药品的，企业应按省局相应专项行动计划开展风险排查、风险控制工作。

4、兼并、重组企业的药品GMP检查与日常监管，应参照“企业合并药品注册生产地址变更资料要求”相关内容，进行重点检查。

5、未按规定完成药品注册变更（含补充要求）生产、销售药品的，按照《中华人民共和国药品管理法》等的有关规定依法处理。

二、新开办药品生产企业有关问题。

（一）根据药品行业发展规划及政策，不支持药品生产企业低、小、散重复建设。

（二）新开办药品生产企业必须具备与药品生产相适应，独立的厂房、设施卫生环境、依法经过资格认定的相应人员、检验条件。

（三）新开办药品生产企业申请由市局受理。原料药、制剂、中药饮片生产企业由省局负责组织和实施现场检查，辅料、医用气体、空心胶囊生产企业由市局负责组织和实施现场检查。

（四）药用辅料生产企业生产区的洁净级别标准参照原料药生产标准执行（生产活性炭除外）。

药用辅料生产企业车间在《药品生产许可证》范围内变更生产地址或增加生产车间的（《药品生产许可证》地址、范围不变的），应报当地市局备案。市局按《浙江省新开办药品生产企业检查评定标准》（空心胶囊生产企业按浙江省《空心胶囊生产企业验收标准》）进行现场检查，通过后予以备案。

三、关于药品生产企业申请异地设立生产车间、仓库及部分生产车间分立，形成独立药品生产企业的有关问题。

（一）药品生产企业申请将部分生产车间分立，形成独立药品生产企业的，企业应按照《药品生产监督管理办法》第六条办理。

按照许可证管理要求，该“部分生产车间”应是企业同一生产范围对应的唯一生产车间。同一生产范围有多个车间的，要求将其中部分车间独立成药品生产企业，不适用本条款。

（二）药品生产企业申请在异地设立生产车间的。应分别向企业注册地和拟设车间所在地的市局提出申请并获同意。方可按照《实施细则》中新增生产地址、范围的程序，向省局提出申请。申报资料除《实施细则》规定以外，还应有企业注册地和拟设立车间所在地的两个市局的审核意见。（附表格一）

（三）药品生产企业申请在异地设立仓库的。应根据《浙江省食品药品监督管理局关于市局开展药品生产企业生产变更备案等工作的通知》（以下简称《通知》）（浙食药监安〔2009〕6号），按关键生产设施变更备案程序办理。企业应向注册地的市局提出申请。申报资料除《通知》中规定的外，还应有企业拟设立仓库所在地市局同意的审核意见。（附表格一）。企业注册地市局应按药品GMP相关要求审核备案，并将备案件抄送省局安监处及企业拟设立仓库所在地的市局。

（四）药品生产企业申请在异地设立生产车间、仓库的，根据属地监管的原则，其日常监管由车间、仓库所在地的市、县局负责。异地设立的生产车间涉及药品生产变更备案的，应向企业注册所在地市局申请备案。其中登记备案的，企业还应同时报告生产车间所在地市局。许可备案的，注册所在地市局同意后，应同时抄送生产车间所在地市局。药品生产企业和异地生产车间所在地的两个市局在对该类企业的日常监管中，应要求企业的质量保证体系必须涵盖生产企业和异地生产车间。

在管理信息系统改造完成前，可暂不进行网上申报备案。

生产企业在异地设立的生产车间、仓库如有违法违规情况的，被处罚主体应为生产企业。异地设立的生产车间、仓库所在地市局发现问题后应及时通知生产企业注册地市局，共同调查，并由生产企业所在地市局进行立案、处罚。如案件重大，由省局协调处理。

四、药品生产企业或注射剂生产车间拟停业、停产6个月以上的，应当向市、县局书面报告。恢复生产前，企业应按照GMP要求进行自查，自查结果报告市局。市局现场检查合格后，企业方可进行生产。市局现场检查结果应在当月上传省局信息系统。

二○一一年一月 日

附件一 、注销被兼并企业资料要求

1、注销申请；

2、双方合并的协议。协议应当明确保证合并期间药品安全的责任与义务，包括技术资料（如生产工艺、质量标准、批生产记录、偏差处理情况等）的完整转移、药品生产人员培训、生产指导、药品不良反应监测，已上市药品不良事件的处理、产品法律责任的承担等；

3、双方的《药品生产许可证》、《营业执照》复印件；

4、双方的企业章程、董事会决议、股东会决议等材料；5、关于合并工作的总体部署、进度及相关工作的说明；

6、所提供合并相关资料真实性的承诺书；

7、其他为保证依法合并及药品安全所需资料。

附件二、企业兼并药品注册生产地址变更资料要求

企业合并药品注册生产地址变更研究，应当符合《药品注册管理办法》附件1、附件2、附件3“药学研究资料”的一般原则，并遵照以下要求：

（一）拟转入品种的历史沿革情况

1、原始注册申报资料；

2、批准证明文件及相关变更补充申请批件；

3、经批准的处方、工艺（含规程）、原批生产记录；

4、原主要原、辅料的供应商情况；

5、注射剂等品的处方工艺核查的资料；

6、中药注射剂的中药注射剂再评价资料。

（二）产品研究资料

1、工艺研究资料的一般要求

详细说明生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法的一致性，生产规模的匹配性，并同时提供变更前详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料。

根据《药品注册管理办法》和有关技术指导原则等要求，对生产过程工艺参数进行验证的资料。

生产规模的变化超出原规模的十倍或小于原规模的十分之一的，应当重新对生产工艺相关参数进行验证，并提交验证资料。

2、原料药生产工艺的研究资料

原料药制备工艺研究资料要求同以上的一般要求。

所使用的起始原料、试剂级别、生产工艺发生变更的，一般不允许变更。

3、制剂处方及生产工艺研究资料。

制剂的生产工艺研究资料除按照工艺研究资料一般要求外，还需：

详细说明药品处方的一致性，并同时提供原详细的处方资料。

所使用的辅料种类、用量、生产工艺和工艺参数，以及所使用的原料药来源不允许变更。

4、质量研究工作的试验资料

参照国家食品药品监管局《药品技术转让注册管理规定》（国食药监注[2009]518号）附件“药品技术转让申报资料要求及其说明”的“第一部分新药技术转让”中5.4部分有关剂型的要求。

5、样品的检验报告书

市级以上药品检验机构对连续生产的3批样品按照质量标准进行检验合格。

6、药材、原料药、生物制品生产用原材料、辅料等的来源及质量标准、检验报告书。注意说明与原来使用的药材、原料药、生物制品生产用原材料和辅料等的异同，以及重要理化指标和质量标准的一致性。

7、药物稳定性研究资料

对生产的3批样品进行3～6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与转让方药品稳定性情况进行比较。

对药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、直接接触药品的包装材料和容器、生产规模等与原来应保持严格一致的，可无需提交稳定性试验资料，其药品有效期以原来药品有效期为准。

8、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

直接接触药品的包装材料和容器不得变更。

（三）注册批件上载明要求完成的工作

1、监测期或四期临床工作开展情况；

2、不良反应监测情况；

3、变更批件中要求补充研究的工作完成情况。

附件三、办理生产许可变更与注册变更相关衔接问题。

一、省局安监处在办理企业新增生产地址或新增生产范围后，应在该行政许可后10个工作内日，将该行政许可决定书抄送至省局注册处，并在决定书中说明企业生产许可变更原因。

二、省局注册处在受理产品的注册变更后，应在10个工作日内将受理通知书抄告省局安监处；省局安监处接抄告书后办理被兼并企业的注销申请。

三、产品注册变更中，对于无菌等高风险产品，应在变更前由省局注册处组织，省局安监处和省药品认证中心人员参加，对相关品种进行现场核查。

四、药品注册变更结果应及时抄告省药品认证中心、药品安全监管处、相关市局。被兼并的品种涉及药品GMP认证，省药品认证中心组织GMP认证的同时，应重点对移交资料及变更前后的研究情况进行检查，并将审查结果报药品注册处。

附表格一