各市食品药品监督管理局、药品生产企业

为加强药品生产质量管理规范检查认证工作管理，进一步规范检查认证行为，推动《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的实施，根据国家食品药品监督管理局组织的《药品生产质量管理规范认证管理办法》，我局起草了《浙江省<药品生产质量管理规范>认证管理实施办法》。请研究提出修改意见。修改意见请于9月30日前反馈省局安监处。

联系人：王清舟，联系电话：0571-88903348，传真：0571-88903273

浙江省《药品生产质量管理规范》认证管理实施办法

（征求意见稿）

第一章 总则

第一条 根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、国家食品药品监督管理局（以下简称“国家局”）《药品生产监督管理办法》（第十四号令）、《药品生产质量管理规范》（卫生部令第79号）（简称“GMP”）《药品生产质量管理规范认证管理办法》（国食药监安〔2011〕365号）（简称《办法》）的有关规定，制定本办法。

第二条 各级药品监督管理部门应在各自职责范围内监督药品生产企业实施GMP。

浙江省食品药品监督管理局（简称“省局”）负责辖区内除注射剂、放射性药品、生物制品以外其他药品GMP认证和跟踪检查工作以及国家食品药品监督管理局委托开展的药品GMP检查工作。负责组织全省药品GMP认证后的监督检查（简称“监督检查”）及督查工作。

浙江省药品认证中心（简称“省认证中心”）受省局的委托，承担全省药品GMP认证申请的技术审查、现场检查、结果评定，认证检查员管理、药品GMP认证收费，以及省局确定的其他认证相关工作。

省局及省认证中心应建立和完善药品检查质量管理体系，确保药品GMP认证工作质量。

市食品药品监督管理局（简称“市局”）、县（市、区）食品药品监督管理局（简称“县局”）负责辖区内药品生产企业的监督检查等监管工作；配合国家局、省局开展药品GMP认证工作。

第二章 申请、受理与审查

第三条 新开办药品生产企业或药品生产企业新增生产范围、新建车间的，应当按照《药品管理法实施条例》的规定申请药品GMP认证。

原料药新增品种取得药品生产证明文件后,可在正式生产之日6个月前申请药品GMP认证。

第四条 已取得《药品GMP证书》的药品生产企业应在证书有效期届满前6个月，重新申请药品GMP认证。

药品生产企业改建、扩建车间或生产线的，应按本办法重新申请药品GMP认证。

药品GMP认证检查时，可一并进行药品生产许可、注册的相关检查工作。实施一并检查的，企业应同时提出药品生产许可、注册、GMP事项的申请并受理。

第五条 申请药品GMP认证的生产企业，应按规定填写《药品GMP认证申请书》（见附件一），并按要求报送相关材料（见附件二）。

申请注射剂、放射性药品、生物制品等国家局组织的药品GMP认证，企业还需提交市局的日常监督管理情况意见，省局出具日常监督管理情况的审核意见后，将申请资料报国家局。

到期复认证药品生产企业除报送相关材料（见附件一和附件二）外，还需报送原《药品GMP证书》复印件以及五年来重大变更情况,至少包括:企业质量负责人、生产负责人等人员变更，关键设施设备变更，生产产品品种变更，生产工艺和处方变更，制剂原（辅）料供应商变更，质量标准和检验方法变更等。

药品生产企业应对其申请材料全部内容的真实性负责。

第六条 向省局申请药品GMP认证的，省局自收到申请资料之日起5个工作日内完成形式审查，资料齐全、符合法定形式的予以受理；未按规定提交申请资料的，以及申请资料不齐全或者不符合法定形式的，当场或者在5日内一次性书面告知申请人需要补正的内容。

第七条 省认证中心对申请资料进行技术审查，需要补充资料的，一次性书面通知申请企业。申请企业应当在40个工作日内报送补充资料，逾期未报的,省认证中心终止认证工作，书面告知企业，并将终止情况抄报省局。

技术审查工作时限为自受理之日起20个工作日。需补充资料的，工作时限按实际顺延。

第三章 现场检查

 第八条 省认证中心完成申报资料技术审查后，应当制定现场检查工作方案，通知申请企业，并组织实施现场检查。制定工作方案及实施现场检查工作时限为40个工作日。

检查方案应包括认证检查的范围、地址、日期、人员、检查标准、检查重点等内容。

第九条 现场检查实行组长负责制，检查组一般由不少于3名药品GMP检查员组成，可根据检查情况适当调整。检查员从药品GMP检查员库中随机选取，并应遵循回避原则。检查组长一般应异地选派，检查员应熟悉和了解相应专业知识，必要时可聘请有关专家参加现场检查。

第十条 省认证中心应在现场检查前通知申请企业。现场检查时间原则上为3-5天，可根据检查情况适当调整。

第十一条 申请企业所在地食品药品监督管理局（以下简称“当地局”）应派出一名观察员参与现场检查，并负责协调和联络与药品GMP现场检查有关的工作。

第十二条  现场检查开始时，检查组应向申请企业出示药品GMP检查员证或其他证明文件，确认检查范围，告知检查纪律、注意事项以及企业权利，确定企业陪同人员。

申请企业在检查过程中应及时提供检查所需的相关资料。

第十三条 检查组应严格按照现场检查方案实施检查，检查员应如实做好检查记录。

对可能影响药品质量的情况需要立即检查时，应先行检查，检查结束后及时向省认证中心报告，在检查报告中详细描述相关情况。其他情况需变更检查方案的，应经省认证中心同意。

第十四条 现场检查结束后，检查组应对现场检查情况进行分析汇总，并客观、公平、公正地对检查中发现的缺陷进行风险评定。

分析汇总期间，企业陪同人员应回避。

第十五条 检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。具体如下：

（一）严重缺陷指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的；

（二）主要缺陷指与药品GMP要求有较大偏离的；

（三）一般缺陷指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的。

第十六条 检查组向申请企业通报现场检查情况，对检查中发现的缺陷内容，经检查组成员和申请企业负责人签字，双方各执一份。

申请企业对检查中发现的缺陷无异议的，应对缺陷进行整改，并将整改情况及时报告省认证中心。如有异议，可做适当说明。如不能形成共识，检查组应做好记录并经检查组成员和申请企业负责人签字后，双方各执一份。

第十七条 现场检查如发现申请企业存在涉嫌违反《中华人民共和国药品管理法》等相关规定，检查组应进行证据收集，在将证据通过观察员移交当地局处理后中止现场检查；有关证据以及检查情况应形成检查报告上报省认证中心。

中止现场检查的，省认证中心应根据当地局的调查处理结果决定是否恢复认证检查。

第十八条 现场检查报告应当确认检查方案中的认证范围、认证地址（和认证方案不同的要注明）；本次检查总体情况；对缺陷项目进行逐项描述，缺陷的描述应具可追溯性。现场检查报告应附检查员记录及相关资料，并由检查组成员签字。

第十九条 检查组应根据现场检查情况、结合风险评估原则，在现场检查报告中提出符合或者不符合的评定建议及理由。

第二十条 检查组应在检查工作结束后10个工作日内，将现场检查报告、检查员记录及相关资料报送省认证中心。

国家局组织认证检查的,省局派出的观察员应将现场检查报告及时输入省局信息系统。

第四章    审批与发证

第二十一条   企业应对缺陷进行整改，并将整改情况或计划报考省认证中心，同时抄报当地局。改正方案应包括：缺陷的描述，产生缺陷的原因分析，相关风险评估，拟采取改正措施及完成时间等内容。

第二十二条 省认证中心可结合企业整改情况对现场检查报告进行综合评定。必要时，可对企业整改情况进行现场核查。综合评定应在收到整改报告后40个工作日内完成，如进行现场核查，评定时限顺延。

第二十三条 综合评定应采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行评定。

　　现场检查综合评定时，低一级缺陷累计可以上升一级或二级缺陷，已经整改完成的缺陷可以降级，严重缺陷整改的完成情况应进行现场核查。

　　（一）只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“符合”；

　　（二）有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“不符合”。

第二十四条 省认证中心对现场检查报告中的缺陷项目判定有异议的，可成立技术审查小组进行重新判定，必要时可聘请相关专家参与技术审查；或者派检查组再次进行现场检查。

第二十五条 省认证中心完成综合评定后，应将评定结果予以公示，公示期为10个工作日。对公示内容有异议的，由省局或省局委托省认证中心、市局进行调查核实。调查核实期间认证工作暂停。

对公示内容无异议或对异议已有调查结果的，由省认证中心将检查结果报省局进行审批。

第二十六条 经省局审批，符合药品GMP要求的，向申请企业发放《药品GMP证书》；不符合药品GMP要求的，认证检查不予通过，以《药品GMP认证审批意见》方式通知申请企业。行政审批工作时限为20个工作日。

第二十七条 药品监督管理部门应将审批结果予以公告。省局应将公告上传国家食品药品监督管理局网站。

第二十八条 企业没有通过药品GMP认证检查，再次申请药品GMP认证的，应当重新按要求提交申请资料。

第五章 跟踪检查

第二十九条   各市局负责对辖区内药品生产企业进行国家局《办法》规定的跟踪检查，《药品GMP证书》有效期内应至少跟踪检查一次。

省局负责组织对跟踪检查情况进行督促指导。

第三十条 各市局组织的跟踪检查，应制订检查计划和方案，确定检查的内容及方式。检查组的选派参照本办法第九条规定进行。

第三十一条 跟踪检查结果评定，按照第十五条、第二十三条等的规定办理。需收回企业《药品GMP证书》的，市局上报省局收回。

跟踪检查结束后市局应及时将检查报告输入省局信息系统，并将相关材料归档保存。

第六章 《药品GMP证书》的管理

第三十二条 《药品GMP证书》载明的内容应与企业药品生产许可证明文件所载明相关内容相一致。

企业名称、生产地址名称发生文字变化的，可以药品生产许可证明文件为凭证，企业无需申请《药品GMP证书》的变更。但企业申请《药品GMP证书》变更的，可按照相关要求予以办理。

第三十三条　《药品GMP证书》有效期内，与质量管理体系相关的组织结构、关键人员等如发生变化的，企业应自发生变化之日起30日内，按照省局相关规定进行备案；必要时应对备案情况进行现场核查。如经审查不符合要求的，应要求企业限期改正。

变更后的组织结构和关键人员等应能够保证质量管理体系有效运行并符合要求。

第三十四条　有下列情况之一的，由省局收回《药品GMP证书》。

（一） 企业（车间）不符合药品GMP要求的；

（二） 企业因违反药品管理法规被责令停产整顿的；

（三） 其他需要收回的。

第三十五条　收回企业《药品GMP证书》时，企业应按要求进行改正，在符合GMP要求前不得组织生产。企业完成改正后，应将改正情况上报市局、省局，经市局现场检查符合药品GMP要求后，省局发回原《药品GMP证书》。

省局在企业恢复生产后应及时组织飞行检查检查。

第三十六条　有下列情况之一的，由原发证机关注销《药品GMP证书》

（一）企业《药品生产许可证》依法被撤销、撤回，或者依法被吊销的；

（二）企业被依法撤销、注销生产许可范围的；

（三）企业《药品GMP证书》有效期届满未延续的；

（四）其他应注销《药品GMP证书》的。

第三十七条　应注销的《药品GMP证书》上同时注有其他药品认证范围的，药品监督管理部门可根据企业的申请，重新核发未被注销认证范围的《药品GMP证书》。核发的《药品GMP证书》重新编号，其有效期截止日与原《药品GMP证书》相同。

第三十八条　药品生产企业《药品GMP证书》遗失或损毁的，应在本省主要媒体上登载声明，并可向原发证机关申请补发。原发证机关受理补发《药品GMP证书》申请后，应在10个工作日内按照原核准事项补发，补发的《药品GMP证书》编号、有效期截止日与原《药品GMP证书》相同。

第三十九条　《药品GMP证书》的变更、补发、注销等管理情况，由省局在其网站上发布相关信息。省局应将信息上传至国家食品药品监督管理局网站。

附件1：

                                                受理编号：

药品GMP认证申请书

浙江省食品药品监督管理局制

填报说明

1、组织机构代码按《中华人民共和国组织机构代码证》上的代码填写。

2、企业类型：按《企业法人营业执照》上企业类型填写。三资企业请注明投资外方的国别或港、澳、台地区。

3、生产类别：填写化学药、化学原料药、中成药、中药提取、生物制品、体外诊断试剂、放射性药品、其它类(中药饮片、药用辅料、空心胶囊、医用氧)。中成药含中药提取的，应在括弧内注明。

4、认证范围：按制剂剂型类别，填写注射剂、口服固体制剂、口服液体制剂、其它制剂、原料药，生物制品，体外诊断试剂，放射性药品，其它类（中药饮片、药用辅料、空心胶囊、医用氧）。

青霉素类、头孢菌素类、激素类、抗肿瘤药、避孕药、中药提取车间在括弧内注明；原料药应在括弧内注明品种名称；放射性药品、生物制品应在括弧内注明品种名称和相应剂型。

5、固定资产和投资额计算单位：万元。生产能力计算单位：万瓶、万支、万片、万粒、万袋、吨等。

6、联系电话号码前标明所在地区长途电话区号。

7、受理编号及受理日期由受理单位填写。受理编号为：省、自治区、直辖市简称 + 年号 + 四位数字顺序号。

8、申请书填写内容应准确完整，并按照《药品GMP认证申请资料要求》报送申请认证资料，要求用A4纸打印，左侧装订。

9、报送申请书一式2份，申请认证资料1份。

附件二

企业申请2010版GMP资料要求

一、《药品GMP认证申请书》

1、企业负责人与药品生产许可证上应一致；企业的生产地址栏应填写本次认证申请的生产地址。

2、制剂中若有高毒性、性激素类药物，应注明。

二、 企业的总体情况

2.1 企业信息

2.1.1企业名称、注册地址；

2.1.2企业生产地址、邮政编码；

2.1.3联系人、传真、联系电话（包括应急公共卫生突发事件24小时联系人、联系电话）。

2.2 企业的药品生产情况

◆简述企业获得（食品）药品监督管理部门批准的生产活动，包括进口分包装、出口以及获得国外许可的药品信息；

◆营业执照、药品生产许可证，涉及出口的需附上境外机构颁发的相关证明文件的复印件；

药品生产许可证应包括正、副本及变更记录的复印件

◆获得批准文号的所有品种（可分不同地址的厂区来填写，并注明是否常年生产，近三年的产量列表作为附件）；

近3年的产量列表中建议注明品种、规格、批次、批量和产量。

◆生产地址是否有处理高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料的操作，如有应当列出，并应在附件中予以标注。

2.3 本次药品GMP认证申请的范围

◆列出本次申请药品GMP认证的生产线，生产剂型、品种并附相关产品的注册批准文件的复印件；

◆最近一次（食品）药品监督管理部门对该生产线的检查情况（包括检查日期、检查结果、缺陷及整改情况，并附相关的药品GMP证书）。如该生产线经过境外的药品GMP检查，一并提供其检查情况。

建议附前次认证不合格项目情况表原件复印件；如有境外的GMP检查，也应提供检查日期、检查结果、缺陷、整改情况及不合格项目情况表原件复印件（如有）

2.4上次药品GMP认证以来的主要变更情况

◆简述上次认证检查后关键人员、设备设施、品种的变更情况。

如有变更，应附相应的批件或备案表或备案编号。

三、企业的质量管理体系

3.1企业质量管理体系的描述

◆质量管理体系的相关管理责任，包括高层管理者、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人和质量保证部门的职责和权限

a、明确规定一般的和具体的质量职责、质量方针和质量目标；

    b、应明确规定影响质量的每一项活动的职责和权限，应赋予充分的职责、组织的独立性和权限，以便按期望的效率达到规定的质量目标；

    c、应规定不同活动之间的接口控制和协调措施；

     d、为了组建一个结构合理且有效的质量体系，工作的重点应该是查明潜在的或实际的质量问题并采取预防或纠正措施。

◆简要描述质量管理体系的要素：如适用范围、质量体系的结构（职责和权限、组织结构、资源管理、工作程序）、 质量体系的文件（质量手册、 质量计划、 质量记录）、质量体系审核、评审、评价及持续改进措施等主要程序、过程。

3.2 成品放行程序

◆放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况（资历等）。

包括受权人及转受权人的简历

3.3 供应商管理及委托生产、委托检验的情况

◆概述供应商管理的要求，包括供应商的分级管理、采用新供应商基本质量要求、变更管理、物料（不同供应商）比对质量回顾与标准以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法；

◆简述委托生产的情况：委托生产品种及组织管理情况，特别是委托生产的质量控制、产品放行、质量回顾情况。并附委托生产批件

◆简述委托检验的情况。如有委托检验，包括原辅料、包材委托检验，应有委托检验项目清单，并说明其管理及备案情况。

◆如无委托生产或委托检验，应明确写明“无委托生产、委托检验”

3.4 企业的质量风险管理措施

◆简述企业的质量风险管理方针，采取何种方法、何种措施、通过什么形式、依据什么文件等等；

◆质量风险管理活动的范围和重点，以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。

3.5 年度产品质量回顾分析

◆企业进行年度产品质量回顾分析的情况（或方案），包括考察的重点、实施方式、产品质量回顾管理方式（流程图）、职责，回顾分析和考察的内容是否涵盖规范中的十二项；。

◆认证品种（或剂型）是否有产品质量回顾；

◆产品质量回顾是否有年度评价与纠偏措施；

四、 人员

4.1 包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高层管理者），以及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图；生产部的申请认证车间、质量部应具体到班组，如QC一般应包括理化检验、微生物检验和留样管理。

4.2企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的数量及资历，提供企业关键人员的资质与学历复印件，对规范中对资质有要求的岗位人员，需提供资质证明材料；

4.3 质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数是否与生产规模相适应，比率。

五、 厂房、设施和设备

5.1 厂房

◆简要描述企业概况，建筑物的建成和使用时间、类型（包括结构以及内外表面的材质等）、总面积和建筑面积等；

◆厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图，标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差，并且能指示房间所进行的生产活动，工艺设备平面图；

图中应标明各车间（应注明认证范围涉及的生产车间）、仓储、质检场所和公用系统（至少包括HVAC、工艺用水、压缩空气）的位置。

◆简要描述申请认证范围所有生产线的布局情况；

详细描述生产车间概况；工艺布局是否合理，车间的竣工时间，面积，净化面积，年设计生产能力，车间生产品种的情况，是否有非药物产品共线生产情况，原料药是否分别写明合成及精制车间情况，共线生产的设施、设备，中药前处理车间及提取车间，仓库、贮存区域是否与生产品种相适应

◆仓库、贮存区域以及特殊贮存条件进行简要描述。

5.1.1空调净化系统的简要描述

◆空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况，如进风、温度、湿度、压差、换气次数、回风利用率等，HVAC系统数量，对应型号、控制区域（图）面积、洁净级别。

◆局部层流状况描述，确认与验证状况描述

◆空调系统的维护和保养；

建议含空气净化机组示意图及空气净化系统控制区域图，空调系统进行趋势分析（或方案），包括悬浮粒子数、沉降菌、浮游菌、换气次数、风速的分析；

5.1.2水系统的简要描述，包括水源、制水能力、制备过程及主要参数、分配系统材质

确认与验证状况描述，运行维护情况描述（循环方式、清洗消毒、监控）

工艺用水是否符合质量要求，提供水系统管路图（包括用水点分布）□

水系统是否进行趋势分析，包括电导率、总有机碳 、微生物 等，

◆水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图。

5. 1.3其他公用设施的简要描述

◆其他的公用设施如：压缩空气、氮气等的工作原理、设计标准以及运行情况。

5.2 设备

5. 2.1列出生产和检验用主要仪器、设备。序号、名称、制造厂家、规格型号、生产能力、安装位置、确认与验证时间、验证周期（校验周期）。

5. 2.2清洗和消毒

◆简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验证情况，针对不同设备和不同品种制订相应的清洁方法。

5. 2.3与药品生产质量相关的关键计算机化系统

◆简述与药品生产质量相关的关键的计算机化系统（如物料管理系统、称量系统、生产控制系统等）

主要系统设计、使用情况描述（系统控制图）

主要系统验证情况描述

六、 文件

◆文件系统结构层次描述，文件分类情况描述，文件结构图；内容是否包括2010版GMP新增内容，如风险管理等文件。

◆简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统。

七、 生产

6.1 生产的产品情况

◆所生产的产品情况综述（简述）

产品与生产车间（线）对应情况、产品历史情况、批量、产量情况、产品控制情况（关键质量属性、生产控制方式）等

◆本次申请认证剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目（工序、控制项目、指标、频次）。

6.2 工艺验证

◆简要描述工艺验证的原则及总体情况，包括验证方式、组织部门、流程、周期、再验证、变更验证等。

认证产品工艺验证情况登记表。（品名、规格、车间、验证时间）；

◆简述返工、重新加工的管理原则、方式，进行返工、重新加工的批次情况，是否写入了企业年度产品质量回顾分析报告中。

6.3 物料管理和仓储

◆仓储物料管理情况（验收、储存、待验、取样、合格、发放、退回）

◆车间物料（领料、周转）、半成品（储存条件、周期、发放等）管理情况描述

◆成品管理情况（待验储存位置、入库时间、发放）

◆不合格品管理情况（发现与报告、批准、暂存、处理、偏差管理等）

◆物料是否有相应的质量标准；计算机仓储管理是否经过验证；

◆主要物料供应商目录；是否变更；

◆存在的不合格物料和产品的批次情况，是否写入了企业年度产品质量回顾分析报告中。

八、 质量控制

◆描述企业质量控制实验室所进行的所有活动，包括质量标准制订批准管理、方法的确认与验证验证等情况，检验结果超标批次列表；

◆质量管理组织情况（机构划分与职责、工作流程等），质量控制实验室人员的资质与经验列表；人员变更情况；

◆质量检验场所平面布局图

◆持续稳定性实验管理情况

◆取样、留样、试剂、试液、培养基、鉴定菌、对照品是否有相应的管理规程。

九、 发运、投诉和召回

9.1 发运

◆简要描述产品在运输过程中所需的控制，如，温度/湿度控制；

◆确保产品可追踪性的方法，发运记录信息是否全面：产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等信息。

9.2 投诉和召回

◆简要描述处理投诉和召回的程序，本次认证品种投诉、召回批次及处理情况。

十、 自检

◆简要描述自检系统，重点说明计划检查中的区域选择标准、自检要求与频次，自检的实施和整改情况。