浙江省食品药品监督管理局关于印发《浙江省加强疫苗生产质量监管工作管理规定》的通知

疫苗作为用于健康人体预防和控制传染性疾病的重要产品，其生产水平及质量安全与维护公众健康密切相关。为加强我省疫苗生产质量监管，规范疫苗生产秩序，提高疫苗生产质量管理水平，落实监管责任，确保公众用药安全，根据国家有关疫苗生产质量管理规定，结合我省实际，省局制定了《浙江省加强疫苗生产质量监管工作管理规定》。现印发给你们，请认真贯彻执行。

二○一一年六月二十二日

浙江省加强疫苗生产质量监管工作管理规定

第一条    为加强我省疫苗生产质量监管，规范疫苗生产秩序，提高疫苗生产质量管理水平，落实监管责任，确保公众用药安全，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品生产监督管理办法》、《浙江省药品生产监督管理办法实施细则》（试行）等法律、法规和规范性文件，结合我省实际，制定本规定。

第二条   本规定适用于全省各级食品药品监管部门、药品不良反应监测机构和疫苗生产企业。

第三条   省、市、县（市、区）食品药品监督管理部门（下称省局、市局、县局）根据《药品生产监督管理办法》和《浙江省药品生产监督管理办法实施细则》（试行）规定的职责分工，负责本辖区内疫苗生产日常监督检查工作。

第四条   省局对市、县（市、区）局的日常监督检查工作进行监督、检查和指导。

第五条   省局主要负责组织疫苗飞行检查和国家局飞行检查后的跟踪检查工作；开展对疫苗生产企业的《药品质量管理规范》（2010年修订）培训工作。

第六条   市局负责辖区内疫苗生产企业的日常监管，对国家局跟踪检查和省局飞行检查的整改落实情况开展监督检查；强化辖区内疫苗生产企业的日常监督检查工作，保证每年二次以上系统检查的频次要求；及时掌握企业发生的重大偏差情况，以及监督企业开展偏差分析、风险评估、产品处理，落实纠正措施和预防措施。

第七条   县局负责开展日常巡查，了解疫苗生产企业的生产情况和质量管理情况，及时掌握生产动态，参加上级局组织的监督检查（包括飞行检查）；加强疫苗驻厂监督员的日常管理，组织派驻疫苗生产企业的监督员学习和培训。

第八条   派驻监督员要认真履行职责，全面了解疫苗生产动态和企业质量管理情况，认真记录驻厂日志，督促企业严格按照GMP的要求组织疫苗生产，密切关注疫苗生产和质量控制全过程，特别应对物料来源、生产工艺、无菌生产等影响疫苗质量的关键环节进行重点监督。对每批疫苗生产记录的关键控制参数进行认真审核，保证企业严格按注册处方、工艺规程及质量标准组织生产及检验，物料平衡（收率）受控并在合理范围内，生产工艺控制参数在规定范围内；认真审核偏差处理及调查处理、风险评估和产品处理情况。

第九条   派驻监督员要严格执行国家局关于疫苗批签发现场抽样的相关规定，在疫苗生产企业仓库随机抽取样品，做好封样工作，确保疫苗批签发抽验样品的真实性和代表性。

第十条   各级药品不良反应监测机构应高度关注疫苗不良反应，密切关注疑似预防接种异常反应发生率高于预期或呈明显聚集性分布、出现死亡、残疾等严重事件、发生群体性反应或对社会有重大影响的事件的不良反应，积极配合疾病预防控制机构的调查诊断，综合分析和科学判断，并按规定逐级报告。

第十一条    疫苗生产企业应认真执行《药品生产质量管理规范（2010年修订）》；建立和完善企业质量管理体系，配备足够的药品质量管理人员；建立和更新符合本企业实际的各类管理软件并验证和试运行；积极组织开展企业员工的培训。在疫苗生产和质量管理体系变化和硬件改造的同时，加强对在产产品生产及质量的管理，确保上市疫苗的质量安全。

第十二条   疫苗生产企业应在研发阶段或根据历史资料和数据确定产品关键质量属性和工艺参数。应建立质量风险管理体系，按照质量风险管理的原则，对影响产品关键质量属性的关键工艺参数开展分析，确定关键控制点，制定关键控制点的控制方法和控制范围、评估风险程度。

第十三条   疫苗生产企业必须制定偏差处理程序和相应的风险评估程序，明确重大偏差和一般偏差以及相应的风险程度，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录，对任何偏差都应评估对产品质量的潜在影响。对生产出现重大偏差在未查明原因并采取纠正和预防措施前不得再次开展此工序的生产。

第十四条    疫苗生产企业应制定变更控制程序，对变更进行评估和管理；制定纠正和预防措施、超标结果调查、供应商审计和批准的具体操作规程；每年对每个产品开展产品质量回顾分析。

第十五条   疫苗生产企业必须加强疫苗冷链管理。疫苗的储存和运输应符合《疫苗储存和运输管理规范》的要求，应采取有效和可追溯的温度控制措施，加强疫苗储存运输过程的冷链管理。

第十六条    疫苗生产企业必须严格按照注册处方、工艺及质量标准组织生产及检验，应根据企业历史生产情况合理制定生产过程的物料平衡范围（或收率范围），保证每批菌毒种扩增量、单批收获量、合并量、纯化收率、原液、半成品、成品平衡（或收率）在企业规定的合理范围内，保持产品批间的稳定性；及时记录和处理偏差情况。

第十七条    疫苗生产企业应认真开展GMP自检工作，针对各级药品监督管理部门监督检查、药品GMP认证检查及跟踪检查中发现的问题，采取有效措施立即整改，严格按照《药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目改正方案撰写指导原则》撰写整改报告并及时上报。

第十八条   疫苗生产企业应完善药品不良反应监测制度的落实，提高应急能力建设，确定专人负责药品不良反应监测工作；主动跟踪、监测疫苗预防接种过程中发生的不良反应信息，并按照相关规定及时报告，积极开展疫苗不良反应报告、调查、分析、评价和处理工作，并加强与疾病预防控制机构的沟通和联系。

第十九条    各级食品药品监督管理部门要加强对疫苗生产企业违法违规行为的打击力度。对物料来源、生产工艺、无菌生产等影响疫苗质量的关键环节进行重点监督，发现企业严重违反药品GMP规定进行生产的，应坚决予以停产整顿，收回GMP证书，并予以曝光；对违反《药品管理法》，故意逃避监管，弄虚作假，不能保证产品质量安全的，应坚决吊销其生产许可证。

第二十条    凡监督检查中发现企业疫苗生产存在严重违反药品GMP缺陷疫苗质量存在安全隐患的，企业发生重大偏差未及时调查处理并采取有效纠正和预防措施的，应立即责令企业暂停生产，并监督企业召回已上市产品。

附件：疫苗生产质量控制要点

附件：

疫苗生产质量控制要点

1、企业的组织机构人员应稳定，能够确保履行职责；企业负责人、质量授权人、质量负责人、质量保证部门负责人、质量控制负责人及其部门人员、药品生产和原辅料管理负责人的专业、学历、资历应符合要求，并具有真正履行职责的实际能力。

2、质量授权人应严格对批生产记录、包装记录和检验记录开展审查；培养基模拟灌装人员应包括成品全部分装人员；新工作人员应按照规定接种疫苗，全体工作人员必须进行生物安全培训。

3、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等应满足生产和检验的能力，发生变更应符合药品GMP要求，并按规定备案或审批。

4、新增生产品种应按规定开展工艺验证及补充和完善相关文件。

5、应完善原辅料供应商审计操作程序，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等应能够确保原辅料质量；应与原辅料供应商签订合同。保证原辅料符合《中国药典》和《中国生物制品主要原辅材料质量标准》，原辅料验收、抽样、检验、发放应按标准和程序执行。用于疫苗生产的动物应是清洁级以上的动物。

6、疫苗生产用辅料应与申报注册标准相一致，如有变更应严格按照要求进行申报并得到批准，辅料应按相关规定进行了检验；关键原辅料应有细菌内毒素控制措施。

7、原辅料及产品按规定条件合理存放，有明确的状态标志；货位卡内容齐全、清晰，物卡相符。单一收获液、合并液、纯化原液、半成品的储存期是否合理并符合《中国药典》规定，存放时间是否经过验证。

8、菌毒种（细胞）三级库管理、菌毒种的检测、领用记录与生产工艺、生产指令相对应并符合要求；动物源性原材料应可溯源。

9、洁净生产区空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果应符合标准要求，对出现偏差的情况应有相应的处理措施；强毒微生物操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用。

10、应制定生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准并严格执行；应做好高效过滤器的维护保养、制定更换标准、更换周期及严格开展验证工作。生产厂房应符合设计要求，每年至少一次进行系统性的维护和检测。

11．制水系统及其验证：⑴纯化水制备方法及系统运行方式应符合要求；⑵注射用水制备、储存、分配、使用方式应能防止微生物滋生；应模拟实际生产使的运行状态开展注射用水的系统验证，确定运行、监控等管理制度；日常运行使用时，应在线监控回水总管及储罐温度，定期检测总有机碳等指标；应定期维护保养，定期对呼吸器开展完整性检查⑶应制定系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期并严格执行。

12、压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器应开展完整性测试，经过验证确定更换周期并严格执行。

13、应制定关键设备的预防性维护计划和操作规程，建立设备日志，做好设备预防性维护，防止生产过程中出现设备故障。

14、应制定配制药液（培养基）到除菌过滤的时间间隔、除菌过滤操作环境以及无菌药液到分装的转运方式、时间间隔；无菌过滤器应开展完整性试验。过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录；同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证。

15、生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗等加工或灌装是否同时在同一生产厂房内进行，贮存是否严格分开。

16、传代细胞生产疫苗时是否存在细胞的横向传代；成品批和亚批的确定是否符合要求；是否严格按规定预留5％或至少500ml作对照观察14天或至病毒液收获结束；单一收获液、合并液、纯化原液、半成品等中控取样检测是否符合要求，取自同批工作细胞库的1支或多枝细胞管，经复苏、扩增后的细胞应仅用于一批疫苗的生产。

17、无菌操作环境、设备、过程监控应开展验证和再验证工作；无菌区域内的与产品直接接触物料暴露是否完全处于百级层流保护；应严格按清洁规程开展更换品种或批次的清洁工作，并对清洁方法、清洁剂或消毒剂选用标准开展验证，并严格按规定对配制清洁剂进行除菌过滤；清洁剂或消毒剂所用容器及存放时间等应能够防止污染；无菌操作应对关键区域的环境条件和操作人员污染情况开展监控；培养基模拟灌装试验是否模拟实际生产的最差条件，灌装判定是否符合国家有关标准。

18、直接用于生产的玻璃或金属器具应严格按规定清洗和灭菌，生产设施设备用灭菌设备应定期维护、保养和验证，温度探头应定期校验。

19、应建立质量风险管理体系，按照质量风险管理的原则，对影响产品关键质量属性的关键工艺参数开展分析，确定关键控制点，制定关键控制点的控制方法和控制范围、评估风险程度，以及出现偏差的处理和调查程序。

20、质量控制部门是否能够按规定独立履行职责；采用的检验标准应符合法规要求；按程序如实出具检验报告；按规定留样及观察。

21、批记录（生产、包装、检验）检查要覆盖企业常年生产所有品种；重点检查企业是否按照注册处方、工艺规程及质量标准组织生产及检验。检查企业是否根据历史生产情况合理制定生产过程的物料平衡范围（或收率范围），保证每批菌毒种扩增量、单批收获量、合并量、纯化收率、原液、半成品、成品平衡（或收率）在企业规定的合理范围内，保持产品批间的稳定性；是否及时记录和处理偏差情况；批记录内容是否真实、数据完整、字迹清晰，具有可追溯性。

22、质量保证部门是否能够按规定独立履行原辅料抽样及不合格的原辅料不准投入生产、合格产品方可放行、不合格原辅料及成品处理等职责；会同有关部门对原辅料供应商的质量保证体系进行审计及评估，并严格履行质量否决权。

23、疫苗的储存和运输是否采取有效和可追溯的温度控制措施，是否有记录；销售记录是否能够全面反映每批疫苗的去向，必要时能否追查并及时全部收回。

24、企业应建立不良反应报告制度，确定专人负责不良反应监测工作，对发生的不良反应事故采取处理措施，并及时报告。

25、企业应建立变更控制系统，对变更进行评估和管理，是否建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门是否指定专人负责变更控制。

26、企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响，必要时，应当进行稳定性考察。

27、企业应建立纠正和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。

28、质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。

29、企业应建立并按照操作规程，每年对所有生产的品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。

30、企业应开展持续稳定性考察计划，在有效期内监控已上市药品的质量，如重大变更或生产有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。