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纠正预防措施（CAPA）是指药品生产企业对存在或潜在的风险进行调查分析，并采取措施防止问题再次发生的活动。药品生产企业的CAPA管理能力直接关系其能否有效纠正偏差、控制风险，也一直是药品检查关注的重点。为此，我们从实际工作中遴选、编写具有典型性和代表性的案例，并对其进行深度剖析，提出观点和解决办法，供全省系统及企业参考借鉴。
一、案例剖析
（一）案例1：关于层流风速不符合要求的CAPA
【情况简介】某企业自查发现，某生产线改建后，其A级区域内多块高效过滤器下方的层流风速检测结果小于0.36m/s，不符合企业内部操作规程（SOP）规定（规定值为≥0.36m/s），也不符合《药品生产质量管理规范》无菌附录的要求（指导值为0.36-0.54m/s）。
【首次措施】企业分析后认为，原因是“生产线改建后，高效过滤器局部可能存在堵塞”，首次提出的措施为“更换问题区域的高效过滤器，同时为避免其他高效过滤器存在隐患，对该生产线A级区域的其他高效过滤器全部进行更换，且对更换后的A级区域的风速重新自测，结果符合要求”。因A级区域层流风速直接关系到无菌生产保障水平，后续企业向省药品检查中心提出技术交流及指导服务的要求。
【首次交流】收到企业相关资料后，省药品检查中心发现，该生产线更换高效过滤器后，原问题区域的层流风速已提升至0.36-0.39m/s，符合规定但却明显低于其他区域，且企业未对此开展评估说明。因此，建议企业再次组织调查，确认原问题产生原因，分析、评估原问题区域现风速偏低的情况，并判断是否存在其他隐患。
【二次措施】企业进行再次调查，二次措施为“在风速较低的风管前端加装风机，增加送风量，提高风速，且后续自测结果显示，原问题区域的层流风速已与其他区域没有显著差别”；并认为“改建涉及因素较多，问题原因难以分析到位”，鉴于自测结果已符合要求，无需深入调查。
【二次交流】省药品检查中心就此再次与企业交流，指出“原问题区域现风速水平虽已在合理区间内，但该区域新的检测数据又出现其他问题，其出风温度明显增高，个别高效过滤器中心点位置下方的风速再次低于标准”。为了更好地帮助企业分析原因、制定有效的CAPA，省药品检查中心邀请设计单位、净化空气检测相关专家一起会商，并向企业提出派员赴现场了解实地情况。
【最终措施】经专家现场指导，企业对该生产线的空气净化系统整体情况开展调查，最终确认该问题产生的真正原因为——在该生产线改建时，将灌装间“B级背景下A级层流”的设计提升为“满布A级层流”，但未评估提升后的送风需求，导致空调机组送风量不相匹配。同时通过现场交流，企业也认识到该问题区域的另一隐患，生产人员在“满布A级层流”下操作，会破坏单向层流的气流形态并形成乱流。后续，企业制定了最终措施——拟对该生产线的空气净化系统重新设计、整体改造并重新验证，初步设计方案明确“将涉及产品暴露操作等的核心区域设计为A级层流，其他背景区域的洁净级别调整为B级”。
【问题分析】一是企业为了确保合规，盲目拔高要求。本案例所述缺陷就源于企业在生产线改建时的盲目提升，扩大A级层流区域后，不但导致送风量不能满足需求，还存在破坏层流、形成乱流的隐患。二是企业CAPA管理能力不足。对于发现的问题，企业习惯注重“表面上达标、形式上整改”，不注重分析原因。本案例初期，企业更换所有高效过滤器这一措施，在形式上做到了举一反三，但没有分析出问题产生的真正原因，未能真正消除风险，导致后续不断衍生新问题。
（二）案例2：关于个别批次物料被微生物污染的CAPA
【情况简介】某企业某批冷冻的物料融化后，部分物料样品无菌检测结果为阳性。企业通过菌种鉴定，判定污染菌为常见于水中的鞘胺醇杆菌，并认为原因是“因员工培训不到位而发生操作不当的行为”。随后，企业组织相关操作人员重新培训，并销毁该批次已融冻物料。
【交流分析】省药品检查中心认为：1.鞘胺醇杆菌常见于水中，且多个生产环节都可能接触或使用到水，因此“员工因培训不到位而发生操作不当的行为导致污染”这一结论不能完整阐述问题发生原因；2.企业近两年来已发生4次类似偏差，且均采取了“加强员工培训”这一CAPA，但类似偏差仍然发生，证明风险并未真正关闭；3.企业未对相关物料及产品安全性进行评估。因此，建议企业围绕污染菌溯源情况，重点对涉及存水的设备、液体物料等生产管理情况开展调查，并对原措施有效性进行评估。
【最终措施】围绕污染菌常见于水中的特点，企业重新对涉及存水的生产设备及器具、物料开展调查，发现原因是“恒温水浴箱清洁消毒不彻底”——在冻存物料的融化过程中，恒温水浴箱中的水（含有极少量鞘胺醇杆菌）污染了个别容器及其密闭储存的物料；并对相邻批次物料及相关产品开展评估，未发现问题。因此，企业修改了恒温水浴箱清洁消毒相关SOP，规定“必须使用注射用水，且每次使用后必须清洁消毒”，并对消毒剂消毒效果、程序等重新开展验证。
【问题分析】一是企业调查原因、制定CAPA时，存在惯性思维。上述案例中，企业在明知污染菌常见于水中的情况下，仍未开展针对性调查，继续归因于人员培训不到位、操作不当，简单地制定“加强培训”的措施。二是企业风险意识不强，CAPA管理能力不足。相似偏差重复出现，代表原措施未能发挥作用，这时企业未及时调整调查思路，扩大调查范围，而仍将其作为一个孤立事件进行分析。
二、拓展思考
综上，对发现的问题、偏差及缺陷等，制定有效的CAPA，对生产质量管理来说至关重要。且新修订的《药品检查管理办法（试行）》规定，现场检查结论为待整改后评定的，派出检查单位应根据整改报告审核情况，形成综合评定结论。因此，在开展此项工作时，建议大家考虑以下几方面因素：
（一）原因调查是CAPA起效的基础。投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、质量监测异常趋势、生产过程异常状况等，都可导致企业采取CAPA。虽然触发情形不一，企业品种、工艺背景情况也不同，但在调查阶段的首要任务是“穷尽其能，彻底分析查找原因，不能仅凭经验进行推测”。案例2就是凭经验推测、分析原因的典型情况，持续用惯性思维处置问题，导致措施无效、相似偏差重复发生。
（二）对因施策是CAPA有效的关键。若问题原因明确，CAPA对症下药，自然能水到渠成、行之有效；若问题原因无法溯源，则需从人员、设施设备、工艺、物料、公用系统等多方面考虑，制定措施要多管齐下，切忌浮于表面、被动应对。案例1的初期措施，企业在形式上做到举一反三，但实质上仍属于被动应对，导致CAPA一直停留在浅层次，未能真正解决问题。
（三）后续评估是CAPA闭环的保障。CAPA实施后，要注重开展评估，进一步确认调查的原因是否准确、采取的措施是否有效、风险闭环管理是否真正形成等。无论是案例1的“调查不到位，后续不断产生新问题”，还是案例2的“凭经验推测原因，导致CAPA持续无效”，究其原因，都是企业仅重视问题表面上的改正，不重视CAPA有效性评估或回顾分析不及时、不到位。
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