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检查工作案例释疑(四)对医疗器械灭菌过程BI阳性的调查及处置

日期:2024-06-18 16:59:45 来源:浙江省药品检查中心 浏览次数:   字体:[ ]
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在环氧乙烷灭菌过程中,外部过程挑战装置(EPCD)常被放置于产品包装之间或装载的外表面上一起灭菌。由于EPCD内生物指示物(BI)上所含的微生物比产品上的更难被完全灭杀,所以EPCD中的“BI检验结果显示全部阴性”(即未培养出微生物)常被作为评价环氧乙烷灭菌有效性的指标之一。一旦BI检验结果显示阳性(即培养出微生物),如何开展调查并采取有效的纠正和预防措施,便成为了无菌医疗器械灭菌管理的难点。现通过典型案例对该问题进行深度剖析,并提出观点和解决办法,供参考借鉴。

一、案例剖析

【情况简介】某企业进行环氧乙烷灭菌时,一周内出现4个灭菌批次“EPCD中的BI检验结果显示部分阳性”情形,虽产品经无菌检验合格,但不符合其放行要求(灭菌参数合规以及BI检验结果显示全部阴性,才能代表灭菌过程符合要求)。4个批次情况相似,产品为同一品种、为连续灭菌批次、阳性占比都为50%左右,但BI阳性分布并无规律。

【首次调查】企业立即隔离了4个批次产品,并发起偏差调查。通过对产品无菌检验结果进行确认,发现产品无菌检验项目合格;导致BI阳性的微生物经培养后确认为BI自身所含的微生物,非外源污染。鉴于上述情况,企业从人、机、料、法、环等环节,对相关4个批次灭菌过程情况进行全面排查分析,但未发现异常。具体如下:

人:排查EPCD制备、放置人员及灭菌过程操作、灭菌后BI存取、微生物检测人员等,未发现异常。

机:排查灭菌设备无变更,运行期间无异常;排查环氧乙烷气体注入管路等,未发现异常。

料:排查产品设计、材料、生物负载,均无变化;所用的BI批号相同,检验、存储无异常,且经向BI制造商了解,未收到过该批BI异常反馈;排查环氧乙烷检测报告及灭菌时所用量,未发现异常;制备EPCD使用的包装袋供应商无变化,厚度检测值无明显差异。

法:排查灭菌过程以及BI接样、检测过程,未发现异常。

环:排查企业在执行灭菌,EPCD制备、放置,BI存取、检测等操作时的环境状况,未发现异常。

【沟通交流】省药品检查中心接到企业申请技术支持的诉求后,组织相关专家查看了企业调查资料,与企业进行交流讨论,建议重点对阳性批次与阴性批次间EPCD的生产、检验过程,以及环氧乙烷、BI、包装材料等是否存在差异进行排查分析。同时,还向企业介绍了其他案例,以拓展调查思路,例如物料材质不符影响灭菌结果的情形。

【二次调查】企业再次开展调查,终于发现相关4个批次的EPCD使用的包装袋均为新购进的同一批号,且批号与阴性批次的不同。经对包装袋材质进行检测分析,发现相关4个批次的EPCD使用的包装袋均出现“PE+PET”材质(本应为“PE+PA”)。经进一步对包装袋生产商、膜材生产商调查确认,膜材生产商在生产首尾阶段使用PET膜进行牵引,导致部分PET膜被混入,且后续包装袋生产商并未关注到该问题,也未对膜材材质进行检验确认。

调查最终认定,此次BI阳性非灭菌工艺导致,系部分EPCD使用的包装袋混入PET材质后,其抗力(微生物抵御被灭杀的能力)增强,使得灭菌过程中环氧乙烷无法正常进入,导致BI上的微生物未被完全灭杀,即导致BI阳性。

【纠正和预防措施】为此,企业采取了以下措施:1.报废出现“PE+PET”材质的整批包装袋,重新用确认过的“PE+PA”材质包装袋制作新的EPCD;2.根据该产品前期可耐受二次灭菌的验证结果,对相关4个批次产品进行了二次灭菌;3.在包装袋内控检验标准中增加材质检测项目,并要求膜材生产商增加首尾裁减量,确保牵引用PET膜不被混入;4.排查其他批次是否存在混入情况。

经过6个月的有效性跟踪,企业未再次发生此类情况,确认纠正和预防措施有效。

二、拓展思考

EPCD是评估环氧乙烷灭菌性能的重要装置,灭菌过程中的任何操作、工序以及物料等变化,都有可能影响BI检验结果。因此,建议在使用EPCD时关注以下几个方面: 

(一)要充分认识EPCD的使用意义。EPCD通过结构设计、BI选择及放置位置等方式,使其抗力大于IPCD(一种放置在产品内部灭菌的指示装置)和产品的抗力。相较于IPCD,EPCD可以根据不同的灭菌设备、装载情况进行灵活调整,具有较强的适应性。而且,EPCD取放操作更便捷,可以减少对产品包装的拆装,既能有效降低成本、降低拆装引入污染的风险,又能简化常规监测流程,因此常常用其替代IPCD。

(二)要正确理解EPCD的BI检验结果。灭菌参数符合要求的基础上,EPCD的BI全部阴性,代表产品灭菌过程符合要求,可以放行进入下一道工序。若BI阳性,代表灭菌过程异常,可能是检验过程受外源污染或EPCD自身异常等原因所致,并不完全代表产品无菌检验不合格。因此针对BI阳性,企业要从人、机、料、法、环等方面全面排查后,才能正确识别与处置产品。在这一过程中,调查的充分性、措施的有效性也反映出了企业的质量管理水平。

(三)要全面加强对EPCD验证管理。企业要通过系统的灭菌验证,以确认不同产品与其相应EPCD的组成、制备方式、放置位置等要求,并确保后续灭菌过程始终与验证状态保持一致;要做好产品及其包装二次灭菌的验证和评价,确认能否耐受二次灭菌,以防BI检验结果显示阳性后产品难以处置。同时,本案例也提醒企业要加强EPCD物料管控,在供应商审计的基础上,高度关注物料材质的状况。

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