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检验/检测数据是药械生产检查中质量控制关注的重点之一，不合格检测数据及异常波动数据情形，很可能意味着产品生产或检验过程出现了非预期的偏差。我们遴选并编写了相关典型案例，供全省系统及企业参考借鉴。
案例分析
案例1：药品检测出现异常未知峰的情况分析
【情况简介】现场检查发现，某企业近期对某原料药进行有关物质检测时，连续10批次图谱均在6min处出现一未知吸收峰（在色谱分析中，吸收峰通常代表着某特定化学成分的存在），且未进行积分及调查分析。实际上经积分折算，该峰代表的物质含量在0.06%~0.11%之间，已超过企业规定的杂质报告忽略限度（0.05%）。
【问题调查】经调查且企业确认，涉事原料药有关物质典型图谱中6min处基线平滑，无上述吸收峰，且该吸收峰基本排除检验过程异常、色谱系统不稳定等因素导致。
后续重点围绕涉事原料药生产过程开展调查，发现其合成工序为“起始物料→中间体A→中间体B→原料药”，实际生产中“A→B”段发生了变更，反应溶剂由乙醇、二甲基乙酰胺变为甲苯，反应温度从50℃变为80℃。变更后生产的所有批次原料药，其成品图谱在6min处均出现上述吸收峰；中间体B也有新未知峰产生，而前端步骤的中间体A无变化。综上所述，上述未知吸收峰应为中间体“A→B”生产工艺变更后引入的新杂质。
【问题分析】企业认为，虽然原料药“A→B”段的反应溶剂和温度发生变更，但其他生产工序未发生变化，因此仅需对变更的“A→B”段工艺进行验证，且可凭中间体、成品检验结果合格以证明生产合规性。但是，企业对此变更的研究验证未评估变更后原检测方法的适用性，也未基于合成反应机理，全面分析变更可能带来的杂质变化，更未按照ICH Q7、GMP原料药附录等法规指南要求开展杂质比对，导致未能识别变更后产生的新杂质。
【案例小结】按《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》要求，生产工艺变更应进行充分的评估和验证，若前端工序变更导致新的杂质产生，需研究新杂质在后续步骤中的去除和衍化情况。案例中涉事原料药“A→B”段反应溶剂、反应温度发生变化后，企业研究不充分、不全面，仅对变更工序开展工艺验证，忽视了反应机理、检测方法适用性等因素影响，产品存在一定风险隐患。
案例2：检测方法验证过程出现异常峰的情况分析
【情况简介】检查时发现，某企业在进行某原料药有关物质检测方法确认时，其液相色谱图在2.3min左右出现了一个未知峰，且该未知峰面积变化较大，最大时峰面积为主峰的0.5%，超过《中国药典》关于该品种的规定限度要求（最大单杂不得超过0.1%）。
【企业说明】企业调查认为，上述未知峰并非由辅料、溶剂引入，且经多次测试，其面积变化无规律可循，最小时符合“忽略不计”标准，但最大时为主峰面积的0.5%。同时，企业认为2min左右的色谱峰一般是溶剂或辅料，可以不计入杂质，且205nm临近紫外截止波长，多为溶剂紫外吸收不稳定造成，可作为溶剂峰扣除。
【问题分析】查看企业以涉事原料药制备的注射液有关物质的分析方法验证报告，发现主峰保留时间为5.3min，与有关物质检查中主峰保留时间要求（一般应为10~15min）相差较大。保留时间规定是为了确保色谱条件合适，主峰保留时间过小反映出该色谱条件设置并不合适，因此上述未知峰很可能是色谱条件不当、杂质未得到完全分离所致。
【案例小结】化学药品有关物质检查中，杂质应全部进行积分并计算，并使用辅料、溶剂进行定位。该案例中，企业在有关物质方法学验证时发现未知峰后，未找出真正原因，仅凭主观推断就将未知峰作为溶剂峰扣除，不符合《中国药典（2020年版 四部）》分析方法验证指导原则中的“专属性”验证指标要求。因此建议企业开展验证，补充完善杂质研究资料，查找未知峰产生真正原因。
案例3：色谱系统适用性试验异常情况的分析
【情况简介】检查时发现，某企业在进行某中药饮片含量测定时，苯甲酰新乌头原碱的系统适用性试验的相对标准偏差（RSD）为7.1%，不符合企业规定的“不得超过5.0%”要求。同时，企业未对此情况进行调查，直接按照“重新进样”处理，并以重新进样的RSD3.8%为依据，判定系统适用性符合规定。
【标准规定】《中国药典（2020年版 四部）》规定，高效液相色谱法系统适用性试验的RSD应不大于2.0%，除另有规定外；视进样溶液的浓度和/或体积、色谱峰响应和分析方法所能达到的精度水平等，对相RSD的要求可适当放宽或收紧，放宽或收紧的范围以“满足品种项下检测需要的精密度要求”为准。
【原因调查】企业认为，《中国药典》的“可适当放宽或收紧”规定，意味着可根据品种、仪器设备情况自行规定，因此可将要求调整为“RSD不得大于5.0%”。同时认为，系统适用性不符合是常见情况，即便涉事品种RSD大于5.0%，只要重新进样后符合要求即可。
【问题分析】企业存在对标准理解的偏差，《中国药典》凡例总则中明确“除另有规定外”这一用语，系指在品种正文中另作规定情形。涉事中药饮片正文项下无另作规定情形，而企业却自行制定了“RSD不得大于5.0%”的标准。此外，系统适用性试验不符合，表明检验方法存在色谱条件设置不适宜的情况，不应“重新进样”简单处理，也不能仅凭重新进样结果进行判定。
【案例小结】系统适用性试验是色谱分析工作的基础，也是企业引入并建立正确的检测方法体现。若发现存在“可适当放宽或收紧”标准情况，应要求企业对系统适用性试验充分研究，并对方法学进行科学验证。
案例4：检验操作引起数据波动的情况分析
【情况简介】某企业一无菌医疗器械产品通过EO（环氧乙烷）灭菌，解析完毕后采用气相色谱法测定EO残留量，标准为“不超过10ug/g”。检查发现该企业连续三批检验报告中，9月27日的结果是5.63ug/g、10月9日的结果是0.87ug/g、10月24日的结果是4.38ug/g，存在较大波动。
【原因调查】影响EO残留量检测值的主要因素包括灭菌过程、解析过程及最后的检验过程。经排查，确认企业的灭菌设备和灭菌参数记录正常，解析过程的环境、装载模式和时长与其他批次无明显差异。但发现企业9月27日、10月9日与10月24日检测时所用的标准曲线存在不同，前者斜率为1396，后者斜率为181，可能存在重大偏差。
【问题分析】进一步调查发现，涉事企业存在以下问题：一是检验人员培训不足，培训内容仅有操作流程，未涵盖相关原理等知识。二是操作前未核对检验设备参数，使用同一台设备进行EO和ECH（环氧氯丙烷）检测，两者对应的色谱柱柱温要求不同，前者是60℃、后者是150℃。企业在9月30日完成ECH检测后，未关注柱温参数变化，导致后续EO检测均在高柱温（150℃）情况下进行。三是在使用标准曲线前，未对标准曲线的有效性进行确认，进而导致检测结果偏差。9月27日、10月9日使用在60℃柱温条件下制作的标准曲线检测，而10月24日的检测则使用在150℃柱温条件下制作的标准曲线。不同柱温标准曲线EO峰保留时间差异较大，导致峰识别错误，进而影响了检测结果准确性。
【案例小结】本案例问题产生的主要原因，是在检测设备柱温参数改动后，依然使用原柱温条件的标准曲线，或在错误参数条件下制作标准曲线并开展检测。这种在错误参数下进行的检测，掩盖了产品实际风险，可能导致残留超标的产品流入市场。
案例5：生产活动引起的检测数据波动情况分析
【情况简介】检查时发现，某医疗器械企业生产的一次性使用麻醉穿刺包要求“内包装的吸塑盒封口首检剥离强度不小于3N/25mm”。2022年11月前，该企业产品的剥离强度首检数据基本稳定在7.5N/25mm左右，而11月后产品的剥离强度首检数据下降至5N/25mm左右。
【原因调查】经对涉事企业的人员、设备、工艺、物料等四个方面排查：生产和检验的人员均为老员工，未发生变化；生产设备和检验设备均未发生变更，且计量检定在有效期内；生产封口工艺参数与作业指导书一致，检验方法学也未发生变化。经核对涉事企业11月前后进货检验记录，发现涉事产品所用吸塑盒的供应商发生了变更，膜片和封口纸的牌号也发生了变化，但企业未能识别并关注这些变化，导致未对新包装的工艺进行适用性确认，仍沿用了原封口所用温度、压力、时间等参数。
【案例小结】本案例中问题的主要原因，是企业在更换新牌号的初包装材料后，未重新进行工艺验证，导致封口剥离强度下降。这有可能导致产品的无菌屏障强度减弱、风险增大，难以保障产品的无菌水平。
本期案例1由台州市药品检查中心提供，案例2、3由丽水市药品检查中心提供，案例4、5由宁波市药品检查中心提供。
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