药品检查工作典型案例释疑（十一）关于FDA检查案例的分析

在全球药品供应链深度整合的背景下，接受境外GMP检查已经成为国内药品生产企业拓展国际市场的必经程序。近期，美国FDA对国外（包括中国）多家企业发出警告信，指出其质量管理体系方面的问题。本期遴选FDA检查员Justin A. Boyd的部分检查案例进行剖析，供全省系统检查员和企业借鉴参考，进一步了解国际检查新动向。

一、案例简介

（一）案例1：关于清洁清场不到位。对某制剂企业检查时发现，该企业片剂生产线已完成换品种的清场工作，但在流化床进、出风管内以及阀门等设备的非直接接触表面上仍有白色物质残留，经擦拭取样检测后确定为上一批生产品种活性成分。后续，又在包衣机的出风口、门密封条、包衣转鼓的外侧等位置，发现有色物质残留，疑为包衣液残留。因此，判定“清场不到位”。

同时，在另一次检查中，也发现某企业设备的进排风管道有物质残留，并认为这些物质可能通过空气传播、机械转移等方式，被带入到下一批次生产中，存在“造成一定污染”的风险隐患。

（二）案例2：关于参数范围研究不充分。在某制剂企业检查时发现，企业未合理设定压片相关工艺参数范围，例如喂料速度、填充深度、主压压力等，验证时也未对不同压片参数设定下生产的产品的内在质量情况进行评估。实际生产过程中，操作人员可在设定范围内随意调整压片生产参数。进一步检查发现，该企业某批次产品曾因溶出度超标而被投诉，而企业偏差调查认为超标原因是“产品压片时的主压压力参数偏高”。因此，判定“压片参数设定及相关工艺验证管理不到位”。

同时，FDA在近期发布的另一封警告信中也指出了类似情况：在对某企业进行稳定性考察时发现，某品种的个别批次溶出度不合格，但企业偏差调查不充分，没有对影响片剂溶出度的压片等关键参数进行分析。同时，虽然企业将压片工艺参数的范围设定的非常狭小，自认为属于“微调”范围，但验证报告及数据都无法支持企业设定的工艺参数“微调”范围。

（三）案例3：无菌区气流烟雾试验不符合要求。在某无菌药品生产企业检查时发现，灌装区域与延展层流之间存在缝隙，且缝隙处有棕色物质残留；高效过滤器下方散流板的缝隙被用非无菌胶带修补。同时，该区域的气流流型录像（烟雾试验）显示，该部位存在局部湍流和向上的气流，无法保证单向流。因此，判定“无菌保障管理不到位”。

同时，在另一次检查中，也发现某企业的烟雾试验存在问题：试验显示，安装胶塞料斗、导轨的干预操作以及产品灌装时均存在乱流或气流扰动，但企业未评估胶塞传递、设备调试校准、剔废等动态干预措施对气流流型的影响，甚至还发现存在“烟雾发生器发烟方向朝下，与单向气流方向一致”的情况。

（四）案例4：偏差调查、纠正预防措施不充分。在某无菌药品生产企业检查时发现，企业偏差台账中存在无菌模拟工艺试验失败的情况，企业调查结果为灌装后破瓶未处理所致，但处置结果中缺少预防控制措施。进一步检查发现，企业的灌装区域仍存在破瓶未处理的情况。因此，判定“偏差调查和纠正预防措施不充分”。

同时，在另一次检查中，也发现某企业的偏差台账中存在清洁监测不通过的情况，但企业在调查评估时没有进行污染物鉴定，也没有追溯该偏差对既往批次或其他类似设备造成的影响，而是直接发起清洁变更。因此，同样判定“预防控制措施不到位”。

二、案例小结

JustinA. Boyd作为FDA的一名优秀检查员，其在检查前准备、检查中深入、检查后判定等方面的做法，值得大家学习借鉴。特别是针对发现的问题，JustinA. Boyd往往会结合企业历史检查状况、研究分析深度、预防控制管理情况等因素进行综合判定。

（一）高度关注整改到位性。检查前认真准备，对被检查企业的资料、历史检查信息等情况进行深入研究，重点关注历史问题整改、偏差处理、客户投诉分析处置等。现场检查时一旦发现类似缺陷，则立即开展深度追踪调查并从严判定。若企业既往检查或自查发现的问题再次被发现，将导致缺陷升级，极有可能被发送警告信，例如案例1、案例4。

（二）高度关注清洁彻底性。在清洁清场方面，以往FDA会重点关注与药品直接接触的内表面状况，但近期FDA在检查时，常常将重点扩大至厂房、设备缝隙等非直接接触药品的外表面状况，从而降低对药品生产造成污染的可能性，例如案例1、案例3。在现场检查过程中，FDA也会特别关注设备表面残留物质，并进行取样检测，以确定分析风险情况，这也是JustinA. Boyd常用的检查方法之一，例如案例1。

（三）高度关注验证支持性。以往FDA在检查时，虽然一直高度关注无菌区烟雾试验、产品工艺验证等验证管理情况，但大多以证明性、重现性目的为主。而近期FDA开展检查的一个新方向是——通过关注验证数据，来判别产品工艺参数范围设定的合理性、科学性。例如案例2中，企业自我认为的“微调”范围缺少数据支撑，依然被判定不符合要求。