《浙江省药品上市后变更管理实施细则（试行）》政策解读

一、制定《浙江省药品上市后变更管理实施细则（试行）》的背景是什么？

2019年12月1日施行的《中华人民共和国药品管理法》对药品上市后管理进行了规定，2020年7月1日施行的《药品注册管理办法》明确了药品上市后变更的管理要求。2021年1月13日，《国家药监局关于发布〈药品上市后变更管理办法（试行）〉的公告》（2021年 第8号）（以下简称《办法》），对药品上市后变更管理作了系统性的规定，进一步明确了变更情形、变更管理类别确认及调整、变更程序、变更监督管理等工作，并要求各省级药品监管部门制定实施细则。

二、变更前持有人应做好那些工作？

持有人是药品上市后变更管理的责任主体，一是应当结合产品特点、企业质量管理模式等建立药品上市后变更管理内部质量控制体系，包括但不限于：制定内部变更分类原则、变更管理工作程序、风险管理要求及变更事项清单；二是针对具体的变更事项开展评估、研究和必要的验证；三是对无法确定变更管理类别或拟降低管理类别的，申请沟通交流；四是按规定或沟通交流的结论报补充申请、备案。

三、变更事项清单如何制订？

持有人应根据产品特点、质量管理体系要求，制订分类、分情形的变更清单，作为实际变更发生时，管理的重要依据。

四、沟通交流是否必需的程序？

不是必需的。《注册管理办法》《办法》及相关指导原则，明确规定的变更情形无需申请沟通交流；降低规定变更管理类别的，应当申请沟通交流。

五、什么样的变更情形可申请降低变更管理类别？

《注册管理办法》《办法》及相关指导原则已对大部分的变更情形明确了变更管理类别，企业内部的变更清单也应对相关变更类别进行规定，具体变更发生时，持有人原则上应按规定的变更管理类别进行管理。但如实际发生变更情形的风险明显小于规定情形的（如中美共线生产且处方工艺等关键质量指标相同的品种发生相同的变更，已获FDA批准的情形等），持有人在充分评估、研究和验证的基础上，可申请沟通交流降低变更管理类别。

六、同时发生多个变更事项应如何管理？

根据变更事项之间的关联关系，同时发生的多个变更事项可分为关联变更和非关联变更。对于关联变更，持有人应当按照国家药监局相关技术指导原则规定，综合所有关联变更情形的各项研究验证项目，按技术要求较高的变更类别要求，一并开展研究验证，一并报补充申请、备案。属于省级事权的，省局一并受理、一并办理。对于非关联变更，持有人可选择参照关联变更的要求合并管理；也可选择分开管理，分别按国家药监局相关技术指导原则的要求开展研究验证，分开报补充申请、备案。

七、录入注册药品数据库的变更信息范围及“实施前”时间节点如何把握？

《实施细则》规定持有人在变更实施之前，将所有相关变更信息录入浙江省注册药品数据库。一是关于录入变更信息的范围。持有人应按《浙江省注册药品数据库》的要求，将各类变更信息（包括审批类变更、备案类变更和报告类变更）录入浙江省注册药品数据库。二是关于“实施前”的具体时间节点。按《办法》规定，审批类变更经批准后实施，备案类变更备案后实施，报告类变更在年报中载明。对某一具体的变更事项，持有人应当按内部质量控制体系和变更管理工作程序，确定实施方案和计划。“审批类变更”的录入时间点为“补充申请批准后，在生产中实施前”，“备案类变更”的录入时间点为“备案完成后，在生产中实施前”，报告类变更的录入时间点为“研究验证完成后，在生产中实施前”。

八、什么情形的生产场地变更可申请容缺变更，应如何申请？

因市政工程建设等客观原因，企业在整体搬迁、异地改建时，无法及时开展部分品种生产场地变更研究验证工作的，可以向省局申请容缺变更。持有人拟申请容缺变更的，应在申请生产场地变更前向省局提交书面申请报告。按容缺变更程序完成生产场地变更的药品，在上市前完成变更研究和必要的验证后，仍应按《实施细则》第三章的要求再行申报。

九、什么是前置检查检验，怎么申请？

为加快变更备案事项的办理，对于部分需要现场检查和注册检验的事项，《实施细则》设置了前置检查检验的规定，即持有人可在递交备案材料前向省局提出现场检查和注册检验的申请。

十、哪些情形是即办事项？

对于一些依据充分、变更管理类别清晰、资料简单，可现场办结的备案事项。即办事项由省局确定、动态更新，并在省局政务网公开。

十一、备案完成后，是否可立即实施变更？

按国家药监局的规定，持有人按照备案资料要求提交备案后即完成备案。省局自备案完成之日起5日内予以公示，并自备案完成之日起30日内完成对备案资料的审查，必要时可实施检查与检验。因此，备案完成后，持有人可在生产过程中实施相关变更。

但由于备案资料可能存在不符合要求的情况，《实施细则》中明确，资料审查不符合要求的，将取消备案。持有人应密切关注资料审查情况，对已实施但经审查取消的备案事项应当采取必要的风险控制措施。

十二、什么是实施过渡期？

对不涉及公众安全的变更，《实施细则》设置了原则上最长不超过6个月的实施过渡期。持有人可以在申请变更或备案时，在申请内容中写明实施过渡期的理由和时限，由省局审核后决定。对于有实施过渡期的变更事项，持有人应制订实施计划和风险控制计划，防控由此引起的风险。

十三、变更前质量数据缺失或不全的，如何开展变更研究验证？

如药品变更前质量数据缺失或不全导致无法比对的，应以法定参比制剂或原研药品作为比照对象；无法定参比制剂或原研药品的，可选择有代表性的同品种市售产品作为比照对象，必要时开展临床有效性验证；无法确定合适比照对象的，则应按现行药品注册技术要求开展研究。

十四、年度报告如何填报？

国家药监局正在起草相关文件，届时按其要求填报。

十五、《实施细则》施行日期？

本细则自2022年2月1日起施行。

政策文件：浙江省药品监督管理局关于发布《浙江省药品上市后变更管理实施细则（试行）》的公告